美國甲狀腺協(xié)會(huì )對甲狀腺刺激激素、甲狀腺激素臨床和實(shí)驗室現狀的回顧（2023）
——TSH及T3、T4檢測的臨床應用

背景

盡管甲狀腺檢測是實(shí)驗室內分泌研究最多的，但甲狀腺檢測（促甲狀腺素[TSH]和甲狀腺激素[TH]測量）的最佳使用仍有爭議，這些檢測結果的解釋可能含糊不清。美國甲狀腺協(xié)會(huì )（ATA）從專(zhuān)業(yè)知識方面給予美國疾病控制中心（CDC）和國際臨床化學(xué)和檢驗醫學(xué)聯(lián)合會(huì )（IFCC）支持，以改善和維持甲狀腺檢測的標準化和統一。ATA授權了一個(gè)國際跨學(xué)科工作小組，通過(guò)最近的文獻來(lái)調查甲狀腺檢測的現狀，以便根據需要修改或更新標準，并為臨床護理提供信息。

摘要

本文總結了目前常規TSH和TH（甲狀腺素[T4]和三碘甲狀腺原氨酸[T3]）檢測的臨床應用，同時(shí)考慮到文獻撰寫(xiě)在患病率、臨床和實(shí)驗室實(shí)踐的地理差。生理、病理和藥理學(xué)因素會(huì )影響甲狀腺檢測結果并干擾結果解釋?zhuān)茖W(xué)合理的結果解釋除了要考慮這些相關(guān)因素，還需要考慮患者的臨床背景。盡管在過(guò)去的50年里，實(shí)驗室方法取得了重大進(jìn)展，常規甲狀腺檢測仍然容易受到可能產(chǎn)生錯誤結果的特殊分析干擾。改進(jìn)的標準化需要通過(guò)持續的國際努力加以證明，才能獲得不同分析的等效結果。新興技術(shù)（如質(zhì)譜）顯示出提高分析性能的希望，但在常規使用之前，需要更多證據證明它的臨床應用及提高通量。為克服和避免甲狀腺檢測的缺陷以及解決臨床結果差異，我們鼓勵更加密切的臨床實(shí)驗室合作。支持本綜述結論的證據基礎詳見(jiàn)在線(xiàn)技術(shù)補充。

序言

本文旨在提供甲狀腺檢測的最新進(jìn)展，包括促甲狀腺素（TSH）、甲狀腺素（T4）和三碘甲狀腺原氨酸（T3）。本文的目標受眾包括全科醫生、內分泌學(xué)家和實(shí)驗室專(zhuān)業(yè)人員。這不是一篇用于解決當前遇到的與甲狀腺檢測相關(guān)的診斷和臨床挑戰的系統綜述或指導性文件。它不包括使用甲狀腺抗體調查甲狀腺功能障礙的病因，或使用甲狀腺球蛋白作為分化甲狀腺癌的腫瘤標志物，或原發(fā)性先天性/后天性甲狀腺功能減退的調查。

“甲狀腺功能檢查”這一術(shù)語(yǔ)被廣泛用于描述TSH和TH測試，常用于原發(fā)性先天性甲狀腺功能減退診斷和治療監測。也用于監測左旋T4治療的非先天性甲狀腺功能減退的患者，下丘腦或垂體疾?。ɡ^發(fā)性甲狀腺功能減退）患者，或服用影響垂體-甲狀腺軸藥物的患者。

甲狀腺檢測發(fā)展史（略）

解釋甲狀腺測試的主要臨床要點(diǎn)
1）目前，大多數甲狀腺測試都是在多分析物自動(dòng)免疫分析儀器系統上進(jìn)行的。
2）不同廠(chǎng)家儀器報告的相同測試結果的絕對值可能不同，需要適當的參考區間進(jìn)行解釋。
3）測試的參考區間通常代表無(wú)甲狀腺疾病對照人群的95%置信限。
4）人與人之間（between-person）的參考區間通常比人內（within-person）參考區間寬。
5）實(shí)驗室可以在不咨詢(xún)或通知醫生的情況下改變儀器和參考間隔。
6）實(shí)驗室可能無(wú)法了解患者的臨床情況，當檢測結果與患者臨床表現不一致時(shí)，應考慮有干擾。
7）干擾因素包括嗜異性抗體（HAb）、分析物自身抗體、高劑量膳食生物素、藥物和營(yíng)養因素等，在甲狀腺激素檢測中是罕見(jiàn)的，但可以影響任何甲狀腺檢測結果。
8）HAb干擾可以影響多個(gè)測試。當檢測到HAb干擾時(shí)，應在結果中注明。

1.促甲狀腺激素檢測的臨床應用

血清TSH是門(mén)診治療中最常用的的檢測分析物之一。由于TSH與fT4呈對數線(xiàn)性關(guān)系，因此TSH濃度與人群特異性參考區間的偏差是評估甲狀腺功能的首選初始檢測。甲狀腺疾病在大多數情況下可以根據TSH進(jìn)行診斷。TSH檢測質(zhì)量高、敏感、特異和廉價(jià)，綜合考慮TSH檢測是甲狀腺疾病篩查的首選。TSH可用于新生兒原發(fā)性先天性甲狀腺功能減退癥篩查和成年人甲狀腺疾病風(fēng)險的篩查。此外，了解TSH測量的適應癥、局限性以及TSH結果的解釋?zhuān)兄谔岣邇确置谧o理的質(zhì)量和效率，對于高質(zhì)量、高成本效益的醫學(xué)實(shí)踐至關(guān)重要。

TSH檢測要點(diǎn)
1）血清TSH測定是篩查所有年齡組原發(fā)性甲狀腺功能減退癥的最佳方法。
2）TSH - fT4呈對數線(xiàn)性關(guān)系，促甲狀腺激素（TSH）能比游離甲狀腺素（fT4）更敏感地反映甲狀腺狀態(tài)，但只有當下丘腦-垂體軸完整時(shí)，TSH才是衡量甲狀腺狀態(tài)的有效指標。
3）TSH測量可能需要幾周到幾個(gè)月的時(shí)間才能準確反映急性變化后的甲狀腺狀態(tài)。
4）原發(fā)性先天性甲狀腺功能減退癥是一種內分泌急癥，延遲治療會(huì )導致認知功能不可逆轉的喪失。因此，標本采集到患者隨訪(fǎng)的時(shí)間是新生兒篩查項目實(shí)施和質(zhì)量評估的主要考慮因素。
5）單獨的TSH檢測不足以診斷中樞性甲狀腺功能減退癥。解釋急性或合并疾病患者（例如住院患者）的TSH值，應考慮患者的其他因素。
6）相似的TSH測量結果解釋卻大不相同。在使用和解釋TSH測量值時(shí)，除了TSH測量的初始臨床指征外，還必須考慮其他獨立變量。人的甲狀腺功能受到營(yíng)養、環(huán)境、地理、遺傳和各種（病理）生理內源性或外源性因素的影響。例如：人群特定的碘攝入量、患者的種族、年齡和性別、生物學(xué)變化、生育狀況、服用藥物和使用的測定方法。
a. 年齡
患者年齡是必須考慮的一個(gè)重要因素。例如，由于出生后TSH激增，3天以下新生兒的TSH濃度難以解釋。3天至1個(gè)月齡的新生兒血清TSH >20 mIU/L通常被認為是需要立即采取行動(dòng)的臨床極限。在老年人中，TSH參考區間的上限隨著(zhù)年齡的增長(cháng)而逐漸增加，應反映在實(shí)驗室報告中，并考慮TSH檢測結果的臨床解釋。
b. 碘攝入量
碘缺乏人群的TSH值中位數往往高于碘充足人群，這反映了地理上特定的TSH參考區間。
c. 生育狀況
懷孕期間TSH濃度會(huì )受到影響，參考區間也因孕期、胎數、地理（即碘攝入量和種族）以及測定方法而異。妊娠期間人絨毛膜促性腺激素（hCG）濃度高，特別是在妊娠早期。hCG與TSH具有同源性，是一種弱的甲狀腺刺激劑。hCG會(huì )模擬TSH，刺激T4釋放，同時(shí)TSH受到不同程度的抑制。妊娠的前三個(gè)月TSH最低，雙胞胎孕婦的TSH低于單胎妊娠婦女，非洲和亞洲婦女的TSH低于0.4mIU/L，而碘攝入不足的婦女TSH更高。

2.甲狀腺激素檢測的臨床應用

TSH值超出參考區間時(shí)，通常會(huì )增加T4（以及T3）檢測，這有助于區分顯性或亞臨床甲狀腺疾病，指導治療選擇。許多臨床情況下，如妊娠、TSH抑制時(shí)的疾?。ǚ羌谞钕偌膊【C合征）、以及甲狀腺功能低下或甲狀腺功能亢進(jìn)的初始治療，由于垂體-甲狀腺軸的反應可能在甲狀腺狀態(tài)改變后延遲，也需要檢測TH來(lái)補充TSH檢測。循環(huán)TH濃度受血清TH結合蛋白（TBG、轉甲狀腺素、白蛋白）濃度以及下丘腦-垂體-甲狀腺軸的影響。

圖1. TSH和甲狀腺激素測量臨床算法

注：編自Gurndl M,Halsal DI,Chatterje VK.What should bedonewhen thyroid function tests do not makesense? Clinical Endocrinolog, 2011, 74: 673-678.

表1. 甲狀腺激素軸生物學(xué)的常見(jiàn)生理和藥理作用

注：改編自Tietz檢驗醫學(xué)教科書(shū)第七版ISBN 9780323775724。

表2. 下丘腦-垂體-甲狀腺軸變化的罕見(jiàn)原因

2.1 T4檢測

T4是甲狀腺檢測的首要甲狀腺激素（TH），甲狀腺專(zhuān)門(mén)產(chǎn)生和分泌（甲狀腺球蛋白中T4與T3的比值約為10：1）。游離激素假說(shuō)認為，游離激素具有生物活性，可能是激素作用的更好標志物。對于血清TH檢測來(lái)說(shuō)，這一觀(guān)點(diǎn)已被廣泛接受。盡管血清fT4在TT4的比例非常低（0.03%），但fT4應優(yōu)先于TT4檢測。

2.2 T3檢測

T3檢測可以幫助區分甲亢和非甲狀腺疾病綜合征，或者識別甲亢和合并疾病的共存。在甲亢中，循環(huán)T3先于T4升高，甲狀腺癌患者的甲狀腺切除術(shù)后，分析T3可以為T(mén)SH抑制治療患者提供臨床相關(guān)信息。甲狀腺功能減退患者的T3濃度通?？梢跃S持在參考區間內，因此T3在疑似甲狀腺功能減退或TSH升高的患者中臨床價(jià)值有限。T3濃度低于參考區間是非甲狀腺疾病的標志，此時(shí)T3在甲狀腺疾病的診斷意義不大，但某些臨床情況下T3仍具有參考價(jià)值，如低TSH和伴隨全身或器官特異性疾病的患者。脫碘酶1和2負責將T4轉化為T(mén)3，這些酶的活性可在合并疾病的患者中改變，導致T3濃度低。T4置換患者脫碘酶1、2、3活性的偶爾改變也可導致循環(huán)T3水平降低。此外，循環(huán)T3可通過(guò)脫碘酶3（可代謝T3和T4）的活性的增加而減少。

大部分T3（~80%）由兩種5＇脫碘酶在甲狀腺外組織產(chǎn)生，主要是結合型T3（99.7%）。理論上直接測量fT3比TT3更能反映甲狀腺功能。然而，血液循環(huán)中T3濃度低于T4，且與血清中載體蛋白的結合親和力弱于T4。fT3測量更容易受到循環(huán)中游離脂肪酸和藥物的干擾，fT3免疫測定的精確性和可重復性低于fT4。因此，出于對fT3免疫測定可靠性的擔憂(yōu)，許多實(shí)驗室更傾向于采用TT3檢測而不是fT3。

T3檢測要點(diǎn)
1）總三碘甲狀腺原氨酸（T3）檢測優(yōu)于游離T3檢測。
2）總T3檢測可能是有助于評估TSH水平抑制的患者。
3）總T3檢測對疑似甲狀腺功能減退的患者評價(jià)沒(méi)有幫助。
4）總T3檢測有助于：
a. 采用T4和T3聯(lián)合治療甲狀腺功能減退患者的管理；
b. 監測甲狀腺癌患者的T4抑制劑量
c. 疑有T4 - T3轉化缺陷的甲狀腺功能減退患者T4治療的評價(jià)。
5）Graves患者的管理，因為T(mén)3/T4比值改變有助于識別病情可能緩解的患者。

2.3 rT3檢測

與T4活性代謝物T3不同，rT3不與T3受體結合或與T3競爭，是T4的非活性代謝物。rT3檢測被廣泛引用為指導T4或T3治療的潛在標記物，然而，目前沒(méi)有證據支持這種應用。rT3檢測方法尚未廣泛使用，如果懷疑是非甲狀腺疾病綜合征，T3檢測與rT3檢測一樣有效且更便宜、實(shí)用。在非甲狀腺疾病中，通常血清rT3升高而T3下降；除非非甲狀腺疾病混淆了中樞性甲狀腺功能減退的診斷，否則rT3檢測對診斷的幫助不大。目前rT3分析和計算血清rT3/T3比值的其他用途僅限于診斷罕見(jiàn)的遺傳性甲狀腺疾病和由脫碘酶3過(guò)表達引起的消耗性甲狀腺功能減退綜合征，其他常規臨床實(shí)踐中不需要測量rT3。

參考文獻

Van Uytfanghe K, Ehrenkranz J, Halsall D, et al. Thyroid Stimulating Hormone and Thyroid Hormones (Triiodothyronine and Thyroxine): An American Thyroid Association-Commissioned Review of Current Clinical and Laboratory Status[J]. Thyroid. 2023, 33(9): 1013-1028.

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