美國甲狀腺協(xié)會(huì )對甲狀腺刺激激素、甲狀腺激素臨床和實(shí)驗室現狀的回顧（2023）
——甲狀腺檢測發(fā)展史
在過(guò)去70年里，甲狀腺檢測敏感性和特異性的提高導致了檢測和治療甲狀腺疾病方面取得進(jìn)展。在20世紀50年代之前的幾十年里，基礎代謝率和生物測定法被用來(lái)測量甲狀腺功能?；谂R床實(shí)驗室的甲狀腺激素測量始于20世紀50年代，測量蛋白質(zhì)結合的碘，這種方法間接估計總（游離+蛋白結合）T4 （TT4）濃度。
表1 中國成人（≥18 歲）血清三碘甲狀腺原氨酸、甲狀腺素、游離三碘甲狀腺原氨酸、游離甲狀腺素、促甲狀腺激素參考區間
| 檢測 | 發(fā)展 | 年份 |
|---|---|---|
| TT4（估計） | 含蛋白質(zhì)結合碘的測量 | 1958 |
| 甲狀腺結核球蛋白（估計） | 131 I-T3樹(shù)脂攝取 | 1963 |
| TSH（第一代） | RIA（靈敏度~1.0 mIU/L） | 1965 |
| fT4（估計） | 131I-T4+平衡透析+MgSO4 | 1966 |
| fT4指數 | TT4+T3樹(shù)脂攝取 | 1970 |
| TRH刺激 | TRH-TSH（第一代）檢測 | 1972 |
| TT4、TT3 | RIA方法 | 1970-71 |
| fT4、fT3（估計） | 模擬和兩步免疫檢測 | 1983 |
| TSH第二代 | 手動(dòng)IRMA（功能靈敏度0.1mIU/L） | 1986 |
| TSH第三代 | 手動(dòng)ICMA（功能靈敏度0.01mIU/L） | 1990 |
| TT4 | Isotope dilution/GC/TMS | 1994 |
| TT3 | Isotope dilution/GC/TMS | 1999 |
| fT4（直接） | 自動(dòng)隨機存取ICMA儀器 | 1988-2007 |
| fT4、fT3 | 平衡透析/同位素稀釋-液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜（LC-TMS）參比法 | 2007 |
| TSH第三代 | 自動(dòng)隨機存取ICMA儀器 | 2017 |
注：RIA：放射免疫分析；GC：氣相色譜法；TRH：促甲狀腺激素釋放激素；TMS：串聯(lián)質(zhì)譜法。IRMA：免疫放射分析法，RIA的基礎上發(fā)展起來(lái)的放射性核素標記免疫分析；ICMA：免疫化學(xué)發(fā)光分析法，無(wú)需采用放射性同位素。
1. T4檢測
1.1 間接評估游離T4
早期人們認識到，異常TH結合蛋白（主要是T4結合球蛋白，TBG）將TH分配到包括大腦在內的靶組織，可能扭曲總TH和生物活性游離TH之間的關(guān)系，使TT4用于評估甲狀腺功能變得更復雜（例如在懷孕期間）。因此，開(kāi)發(fā)了間接TBG評估（攝取測試）并用于調整TT4，以提供游離T4的間接估計{（游離T4指數）fT4I = TT4 + T3樹(shù)脂攝取[T3RU]測試}。目前的“攝取”測試，重新命名為T(mén)H結合比率，稱(chēng)為“Tuptakes”，主要使用自動(dòng)免疫制劑和非同位素信號來(lái)評估相對于“正?！眳⒖嫉目捎肨BG結合位點(diǎn)，根據不同的方法，可能被賦予1.00或40%的值。
1.2 直接檢測游離T4
20世紀60年代，利用平衡透析或超濾分離少量（0.03%）生物活性fT4的直接檢測方法開(kāi)始出現，但技術(shù)復雜，不適合滿(mǎn)足日益增長(cháng)的甲狀腺檢測需求。在20世紀80年代，雙檢測fT4I（TT4 + T3RU）開(kāi)始被單檢測fT4和fT3免疫測定法所取代。放射性示蹤劑（125I）被非同位素信號取代，主要是化學(xué)發(fā)光。隨后，游離激素（fT4和fT3）免疫分析測試已在多分析平臺上實(shí)現自動(dòng)化，目前用于大多數游離甲狀腺激素檢測。然而，不同fT4和fT3方法報告的數值之間的差異會(huì )對不同患者群體設定通用醫療決策點(diǎn)和參考區間產(chǎn)生負面影響。
2. TSH檢測
2.1 早期的TSH檢測
最早的TSH測定是在20世紀30年代發(fā)展起來(lái)的，以生物測定為基礎，包括向豚鼠體內注射垂體提取物，測量豚鼠甲狀腺的組織學(xué)變化。然后是體外實(shí)驗，使用培養的甲狀腺濾泡細胞產(chǎn)生的環(huán)磷酸腺苷作為T(mén)SH濃度的替代標記物。TSH檢測的進(jìn)一步發(fā)展反映了fT4方法的改進(jìn)（表1）。20世紀60年代發(fā)展的第一代TSH放射免疫測定法缺乏足夠的靈敏度來(lái)檢測甲狀腺功能正?；蛞种芓SH，因此僅用于診斷原發(fā)性甲狀腺功能減退。
2.2 TSH檢測的臨床敏感性
TSH檢測的“質(zhì)量”歷來(lái)由臨床敏感性來(lái)定義，即區分甲狀腺功能亢進(jìn)和甲狀腺功能正常的TSH濃度的能力。這種敏感性的缺乏最初需要使用促甲狀腺激素釋放激素（TRH）來(lái)獲得TSH濃度的可測量范圍，用于檢測亞臨床甲狀腺功能減退和甲狀腺功能亢進(jìn)。
在20世紀80年代，免疫測定（IMA）方法（主要是化學(xué)發(fā)光），用非同位素信號取代了125I示蹤劑，TSH檢測靈敏度提高了100倍，TRH檢測被停止。自2000年以來(lái)，功能靈敏度低于0.02 mIU/L的自動(dòng)化“第三代”IMA已成為全球的護理標準。在這種檢測范圍內，可以檢測從甲狀腺功能亢進(jìn)到甲狀腺功能減退的所有明顯甲狀腺功能障礙。然而，一個(gè)主要的限制仍然存在——無(wú)法特異性區分原發(fā)性甲狀腺功能減退癥分泌的生物活性TSH和中樞性甲狀腺功能減退癥分泌的無(wú)生物活性TSH亞型。
2.3 TSH的免疫層析及質(zhì)譜檢測
除上述常用方法外，還開(kāi)發(fā)并實(shí)現了另外兩種技術(shù)。一種是20世紀90年代發(fā)展起來(lái)的免疫層析（側流）即時(shí)半定量TSH檢測，可用于篩查原發(fā)性先天性甲狀腺功能減退癥。另一種技術(shù)是基于質(zhì)譜的方法，主要是為特定目的而開(kāi)發(fā)的，如診斷臨床領(lǐng)域的主要參考（例如，作為標準化目的的主要參考測量程序和在專(zhuān)業(yè)中心解決不一致的常規結果）。請注意，歐盟關(guān)于體外診斷的新法規要求，如果質(zhì)譜（MS）方法用于臨床診斷而不是研究目的，則必須提供適當的文件記錄。
參考文獻
Van Uytfanghe K, Ehrenkranz J, Halsall D, et al. Thyroid Stimulating Hormone and Thyroid Hormones (Triiodothyronine and Thyroxine): An American Thyroid Association-Commissioned Review of Current Clinical and Laboratory Status[J]. Thyroid. 2023, 33(9): 1013-1028.
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蘇公網(wǎng)安備32011202001302