阿爾茲海默癥臨床診斷的現狀及發(fā)展趨勢

阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）是一種神經(jīng)退行性疾病，臨床特征主要為認知障礙、精神行為異常和社會(huì )生活功能減退。65歲以前發(fā)病為早發(fā)型，65歲以后發(fā)病為晚發(fā)型。AD患者大腦的病理改變呈彌漫性腦萎縮，鏡下病理改變以老年斑（senile plaques，SP）、神經(jīng)原纖維纏結（neurofibrillary tangle，NFT）和神經(jīng)元減少為主要特征。SP中心是β淀粉樣蛋白（β-amyloid protein，Aβ），NFT的主要組分是高度磷酸化的微管相關(guān)蛋白，即tau蛋白。遺傳是AD發(fā)病的主要因素之一，已確定與AD相關(guān)的基因有4種，分別為淀粉樣前體蛋白（amyloid precursor protein，APP）、早老素1（presenilin 1，PSEN1）、早老素2（presenilin 2，PSEN2）和載脂蛋白E（apolipoprotein E，ApoE）基因。前3種基因的突變或多態(tài)性與早發(fā)型家族性AD關(guān)系密切，ApoE與散發(fā)性AD關(guān)系密切。公認的阿爾茨海默病發(fā)病機制認為Aβ的生成和清除失衡是神經(jīng)元變性和癡呆發(fā)生的始動(dòng)因素，其可誘導tau蛋白過(guò)度磷酸化、炎癥反應、神經(jīng)元死亡等一系列病理過(guò)程。

阿爾茨海默病的發(fā)展趨勢

阿爾茨海默癥病程長(cháng)，有多種合并癥，需要長(cháng)期護理。2018年首都醫科大學(xué)宣武醫院神經(jīng)內科主任賈建平教授及其團隊發(fā)表的《阿爾茨海默癥在中國以及世界范圍內疾病負擔的重新評估》指出，2015年中國有875萬(wàn)阿爾茨海默癥（AD）患者，人均社會(huì )成本約12.25萬(wàn)元/年，我國AD疾病的社會(huì )經(jīng)濟總成本估計為1677.4億美元，其中直接醫療成本占32.51%，非直接醫療成本占15.62%，間接成本占51.87%?；颊叩哪曛委煶杀局鹉晟仙?，預計2030年AD總成本將達到5074.9億美元（匯率US $1=6.4 RMB）。AD給病患家庭和社會(huì )帶來(lái)了沉重的經(jīng)濟負擔。

1、老齡化程度加深

國家統計局發(fā)布的全國人口普查結果顯示，2010年我國60歲以上人口約1.78億，占總人口的13.26%。2020年我國60歲以上人口超2.64億，占總人口的18.7%。相比于2010年，老年口數量增長(cháng)8600萬(wàn)。隨著(zhù)老齡化進(jìn)程的加快，以阿爾茨海默病為主的老年癡呆疾病發(fā)病人數將持續增加。

2、患病率高且增長(cháng)快

2016年全球疾病負擔研究估計，從1990年到2016年，中國的癡呆癥患病率增加了5.6%，而全球患病率增加了1.7%，中國的癡呆癥患病率增長(cháng)更快。2019年我國存在的AD及其他癡呆患病人數超1324萬(wàn)，AD及其他癡呆的患病率為924.1/10萬(wàn)，死亡率為22.5/10萬(wàn)。我國AD及其他癡呆的患病率、死亡率略高于全球平均水平，且女性相關(guān)數據高于男性。2019年一項對全國46011名代表性老年人（≥60歲）的大型研究結果顯示，AD在老年人口中的總體患病率估計為3.9%（95% CI為3.8-4.1），輕度認知障礙（mild cognitive impairment，MCI）總體患病率為15.5%（95% CI為15.2-15.9）。

診斷標準及方法

1、診斷標準

根據美國國立老化研究所和阿爾茨海默病協(xié)會(huì )（National Institute of Aging Alzheimer's Association，NIA-AA）的AD診斷標準，基于人群大腦或腦脊液中Aβ和tau，以及頭顱MRI、FDG-PET的檢查結果，可以將生物標志物區分為A+T-N-、A+T+N-、A+T-N+、A+T+N+ 4個(gè)類(lèi)別，進(jìn)一步將認知功能劃分為6級；其中1、2級被合稱(chēng)為臨床前期。3級是輕度認知障礙（MCI）。4~6級分別為輕、中和重度癡呆。

2、診斷方法

影像學(xué)檢查是AD診斷中的重要技術(shù)手段?！毒裾系K診療規范》推薦使用磁共振成像掃描（Mmagnetic resonance imaging，MRI）和氟脫氧葡萄糖-正電子發(fā)射斷層成像（fluorodeoxyglucose positron emission tomography，FDG-PET）這兩種影像學(xué)方法對AD患者進(jìn)行評估。MRI可以判斷腦血管病變及明確腦萎縮程度，通過(guò)海馬體積變化評價(jià)AD的神經(jīng)變性或神經(jīng)元損傷。PET通過(guò)引入可被代謝的示蹤物質(zhì)，測定關(guān)鍵致病性物質(zhì)在腦中的分布，并進(jìn)行半定量，以評價(jià)大腦不同部位的代謝水平。臨床診斷AD具有一定的異質(zhì)性，需借助Aβ或tau等生物標志物。目前檢測Aβ與tau的方法除了PET掃描，還有腦脊液（CSF）和血液檢測等。

常見(jiàn)臨床治療藥物

藥物治療只能延緩病情發(fā)展，并不能治愈AD。目前臨床常見(jiàn)藥物主要有兩類(lèi)：一類(lèi)稱(chēng)為膽堿酯酶抑制劑（ChEI），如多奈哌齊、卡巴拉汀。另一類(lèi)為谷氨酸受體拮抗劑，如美金剛。此外還有2019年經(jīng)國家藥品監督管理局批準上市的原創(chuàng )AD新藥—甘露特鈉膠囊（九期一）、2023年獲得FDA批上市的Lecanemab等。

中度或中重度的阿爾茨海默病患者，可使用1種膽堿酯酶抑制劑和美金剛聯(lián)合治療可以獲得更好的認知、日常生活能力和社會(huì )功能，改善精神行為癥狀。AD新藥九期一可用于治療輕、中度阿爾茨海默病，Lecanemab僅用于參與臨床試驗的患者。

臨床發(fā)展局限性

1、認知度低

目前我國AD及MCI的診斷率及治療率偏低，公眾對AD及MCI缺乏正確的認知。Jia L等人的全國大型研究報告中指出2766名癡呆癥患者中，71.4%未就醫，多數家屬及患者認為“老年人容易健忘，但這不是一種疾病”。7125人名MCI患者中有97.2%從未看過(guò)醫生或服用藥物。

2、新藥開(kāi)發(fā)難

AD作為一種神經(jīng)退行性疾病，發(fā)病機制至今不明，發(fā)病機制假說(shuō)尚待時(shí)日加以佐證。而基于發(fā)病機制假說(shuō)進(jìn)行的AD藥物研發(fā)多以失敗告終，獲批上市的藥物可謂是鳳毛麟角。無(wú)論是中國的九期一還是美國的Lecanemab，均是有條件獲批上市，上市后也備受爭議。

3、診斷方法普及度低

AD經(jīng)典的檢測方法包括PET掃描和CSF檢測。PET檢查需將放射性核素作為示蹤物質(zhì)引入體內，國內具備PET檢查能力的醫院少，且PET檢查費用昂貴尚未納入醫保，臨床應用較為局限。而CSF檢測需要患者住院進(jìn)行腰椎穿刺，樣本采集接受度低。

臨床檢測前景

1、國家政策增益

為指導有條件的地區結合實(shí)際開(kāi)展老年人認知功能篩查、轉診和干預服務(wù)，提高老年癡呆就診率，實(shí)現早篩查、早發(fā)現、早干預，減少或延緩老年癡呆發(fā)生。2023年6月國家衛生健康委決定2023-2025年在全國組織開(kāi)展老年癡呆防治促進(jìn)行動(dòng)。行動(dòng)內容包括宣傳老年癡呆防治科普知識、開(kāi)展老年人認知功能篩查及早期干預、進(jìn)行專(zhuān)項培訓輔導、建立老年癡呆防治服務(wù)網(wǎng)絡(luò )。

2、治療新方法

截至2021年8月，我國已進(jìn)行臨床試驗注冊的AD治療項目共計97項，自2019年1月以來(lái)新注冊項目有41項。新注冊項目除改善AD臨床癥狀藥物（如膽堿酯酶抑制藥物、神經(jīng)遞質(zhì)類(lèi)藥物）以外，還包括抗Aβ治療、神經(jīng)調控治療、中醫療法和干細胞療法等。多項動(dòng)物實(shí)驗結果表明，干細胞可以填補AD丟失的神經(jīng)元，為AD治療提了供新思路。目前國內已注冊進(jìn)行中的有兩項人源神經(jīng)干細胞治療（經(jīng)鼻滴注人源性神經(jīng)干細胞）及一項異體人源脂肪間充質(zhì)干細胞外泌體（ahaMSCs-Exo）治療。除此之外，全球AD相關(guān)藥物的臨床試驗超5000項，有些AD藥已經(jīng)成功完成ⅡB/Ⅲ期臨床，AD患者或見(jiàn)曙光。

3、檢測新方法

新興的血液檢測技術(shù)與CSF或PET相比，侵入性小、成本低、快速易操作，在基層保健水平上更可行，具有龐大的發(fā)展潛力，更適用于老年AD的早期篩查，但市場(chǎng)上AD血液檢測相關(guān)產(chǎn)品并不多，有待進(jìn)一步補充。

參考文獻

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