最新阿爾茲海默病生物標志物分類(lèi)、應用及局限性（2024 美國NIA-AA）

近期，阿爾茨海默?。ˋD）生物標志物的研究取得了顯著(zhù)進(jìn)展。為此美國國家老齡化研究所和阿爾茨海默病協(xié)會(huì )（NIA-AA）對2018年的AD研究框架進(jìn)行了更新，旨在確立AD診斷及分期的客觀(guān)標準，并以此作為科學(xué)研究與臨床護理之間的橋梁，促進(jìn)兩者的緊密聯(lián)系和協(xié)同發(fā)展。

1.更新亮點(diǎn)

1）阿爾茨海默?。ˋD）被定義為一種始于A(yíng)D神經(jīng)病理變化（ADNPC），而患者無(wú)癥狀的生物學(xué)過(guò)程；隨著(zhù)神經(jīng)病理負擔的增加，臨床癥狀逐漸顯現。
2）早期變化的核心1生物標志物對應β淀粉樣蛋白或AD tau病理途徑；反映了ADNPC（即神經(jīng)炎斑和神經(jīng)纏結）狀況。
3）異常的核心1生物標志物檢測結果足以確定AD的診斷。
4）較晚變化的核心2生物標志物，包括液體生物標志物和tau PET，能夠提供疾病的預后信息，增加診斷的可信度。

2.AD研究框架修訂的基礎

NIA-AA從生物學(xué)角度定義了阿爾茨海默?。ˋD）：
1）AD的定義基于其特有的神經(jīng)病理學(xué)特征；因此，通過(guò)生物標志物檢測到的AD神經(jīng)病理變化是確診的關(guān)鍵。
2）AD是一個(gè)連續的疾病譜，與蛋白質(zhì)片段加工和清除相關(guān)的病理生理機制可能在疾病早期就已參與其中，表現為疾病特異性的核心生物標志物的出現，但未出現癥狀。
3）癥狀是疾病發(fā)展的結果，而非診斷AD的必要條件。
4）生物標志物檢測結果異常但未出現損害的個(gè)體，仍然存在發(fā)展為AD癥狀的風(fēng)險。
5）阿爾茨海默病的常見(jiàn)臨床癥狀也可能由其他疾病引起，因此不能僅憑臨床表現來(lái)診斷AD。
6）AD患者可能具有相同的生物學(xué)特征，但臨床表型不同。

3.AD研究框架修訂的原因

1）針對AD核心疾病病理的治療方法首次獲得了監管部門(mén)的批準。這些療法進(jìn)入臨床實(shí)踐的前景突顯了AD診斷和分期概念統一的重要性。
2）近年來(lái)，AD血液生物標志物（BBM）的開(kāi)發(fā)取得了重大進(jìn)展，部分檢測方法展現出高度準確的診斷能力，這預示著(zhù)AD臨床護理和研究領(lǐng)域的重大變革。為實(shí)現BBM的精準診斷和廣泛應用，BBM正在逐步與傳統的CSF和PET檢測方法融合。
3）近期，研究發(fā)現病理生物學(xué)AT（N）分類(lèi)中，成像、腦脊液（CSF）和血液生物標志物（BBM）在某些預期用途上可互換。

4.AD生物學(xué)標志物分類(lèi)

AD生物標志物根據它們所反映的共同蛋白質(zhì)病理途徑或致病過(guò)程進(jìn)行分類(lèi)。在2018年的AD研究框架中，AT（N）分類(lèi)中的腦脊液和成像生物標志物被假設為等效的，然而研究發(fā)現并非如此；因此在最新的標準中，打破了成像和液體生物標志物之間的等效假設。

NIA-AA將AD生物標志物分為三類(lèi)：①AD神經(jīng)病理學(xué)變化的核心生物標志物、②在A(yíng)D發(fā)病機制中重要的非特異性生物標志物，以及③常見(jiàn)非AD共病的生物標志物。生物標志物根據其測量的特定蛋白病途徑或致病過(guò)程又分為不同的亞類(lèi)，例如“A”生物標志物表示β淀粉樣蛋白（Aβ）蛋白病途徑。分類(lèi)中對成像和液體生物標志物（腦脊液、血漿）進(jìn)行了區分。成像生物標志物測量累積效應，反應了神經(jīng)病理結構；淀粉樣蛋白和tau PET代表不溶性聚集體。液體生物標志物反映了某一特定時(shí)間點(diǎn)分析物的凈產(chǎn)量/清除率。表1和表2包括三個(gè)新的生物標志物類(lèi)別：炎癥/免疫機制（I），血管性腦損傷（V）和α -突觸核蛋白?。⊿），其中V和S生物標志物與最常見(jiàn)于老年人的AD病理相關(guān)。

4.1核心1和核心2生物標志物

“核心1”和“核心2”生物標志物是基于它們出現異常的時(shí)間點(diǎn)和預期用途來(lái)劃分的。核心1生物標志物與淀粉樣蛋白PET大約在同一時(shí)間變得異常，包括A、T₁類(lèi)或混合比例（表?1和?2）。通常淀粉樣蛋白PET異常代表個(gè)體存在中度至高度的ADNPC，而核心1生物標志物可識別輕度ADNPC，定義AD的初始階段。?

核心2生物標志物與臨床癥狀關(guān)系密切，在A(yíng)D發(fā)展的較晚階段出現異常。核心2生物標志物為T(mén)₂類(lèi)，包括tau PET、某些與tau病理相關(guān)的可溶性tau片段（例如MTBR-tau243），以及pT205和非磷酸化tau中間區域片段。核心2生物標志物與核心1生物標志物聯(lián)合使用，可以用于評估生物疾病的嚴重程度及分期。

4.2A類(lèi)和T類(lèi)生物標志物

阿爾茨海默?。ˋD）的核心生物標志物根據其測量的特定蛋白病途徑或致病過(guò)程可分為A（Aβ）和T（tau）類(lèi)。A類(lèi)生物標志物反映了Aβ蛋白病途徑?？扇苄?、易聚集的Aβ肽是構成斑塊中不溶性纖維狀Aβ聚集體的分子基礎，A類(lèi)液體和成像生物標志物“反映了同一病理途徑的不同生物化學(xué)階段”。盡管液體Aβ42可能在淀粉樣蛋白PET顯示異常之前就略有變化，但兩者通常具有高度的一致性。

T生物標志物與AD進(jìn)展的時(shí)間關(guān)系具有多樣性。磷酸化tau蛋白中間區域片段（p-tau181、217和231）大約與淀粉樣蛋白PET同時(shí)出現異常，且在tau PET異常之前出現。特定殘基磷酸化tau片段分泌可能是對Aβ斑塊的一種生理反應，這種現象可以將Aβ病理與早期tau病理聯(lián)系起來(lái)。微管結合區[MTBR-tau243]和非磷酸化tau中間區域片段等其他T生物標志物較晚出現異常，且與tau PET相關(guān)性更高。因此，T生物標志物分為T(mén)₁和T₂兩類(lèi)。T₁為可溶性tau片段的液體生物標志物，反映了淀粉樣斑塊或其周?chē)扇苄訟β的情況，T₂為tau PET成像或液體生物標志物，反應了AD tau聚集體的情況。T₁和T₂的引入有助于解決概念上的難題。

表1.AD生物標志物分類(lèi)

注：Aβ，β淀粉樣蛋白；AD，阿爾茨海默??；αSyn-SAA，α-突觸核蛋白種子擴增測定；CSF，腦脊液；CT，計算機斷層掃描；FDG，氟脫氧葡萄糖；GFAP，膠質(zhì)原纖維酸性蛋白；MRI，磁共振成像；MTBR，微管結合區；NfL，神經(jīng)絲輕鏈；PET，正電子發(fā)射斷層掃描；WMH，白質(zhì)高信號。a一種液體生物標志物，目前僅在測量腦脊液時(shí)提供信息。如果液體生物標志物具有血漿或腦脊液信息，則不需要注釋。

表2.AD生物標志物的預期用途

注：p-tau217通常表現優(yōu)于其他血漿檢測指標，本表主要關(guān)注血漿p-tau217。%p-tau是p-tau217與非磷酸化tau217的比值。核心1生物標志物的組合也可用于診斷。盡管p-tau205、MTBR-tau243和非磷酸化tau片段尚未經(jīng)過(guò)與tau PET相同水平的驗證；但已被納入“概念”分期方案中。

5.AD生物標志物的臨床應用

5.1核心1生物標志物的臨床應用

核心1生物標志物在A(yíng)D的臨床診斷中扮演著(zhù)關(guān)鍵角色。這些標志物在患者出現癥狀之前就已經(jīng)顯示出異常，能夠定義AD的初始階段。

核心1生物標志物的預期用途包括：
1）利用淀粉樣蛋白PET、腦脊液中的Aβ 42/40、p-tau 181/Aβ 42、t-tau/Aβ 42，以及準確的血漿檢測來(lái)診斷AD。
2）這些生物標志物能夠定義AD的初始階段，并可用于無(wú)癥狀人群的早期檢測和有癥狀人群的潛在病理確認。
3）在大多數情況下，這些生物標志物可以互換使用，因為它們能夠反映出大多數有癥狀個(gè)體和淀粉樣蛋白PET異常的無(wú)癥狀個(gè)體的中、高度AD神經(jīng)病理學(xué)改變。

注：并非所有核心1生物標志物都具備足夠的診斷準確性。CSF p-tau通常不單獨用于A(yíng)D診斷，而是采用CSF中p-tau181/Aβ42、總tau/Aβ42或Aβ42/40的混合比率。與此相比，某些血漿p-tau獨立標志物，在臨床試驗和觀(guān)察性研究中臨床表現良好。在個(gè)體中，CSF Aβ42/40在有、無(wú)Aβ病理改變之間的差異約為50%，而血漿Aβ42/40的差異僅為10%至15%。這種較小的倍數差異解釋了為什么血漿Aβ42/40檢測通常比CSF檢測或血漿p-tau217檢測，臨床穩定性差。

5.2核心1生物標志物的參考標準

PET、CSF或基于血液的生物標志物在臨床應用前，必須具備與公認參考標準相當的準確性。淀粉樣蛋白PET視覺(jué)讀取方法，是基于其在區分CERAD無(wú)/低與中度/高度神經(jīng)斑塊方面具有高度準確性（PET掃描后1年內進(jìn)行尸檢的個(gè)體中，靈敏度96%，特異性100%）。淀粉樣蛋白PET的定量分析也能夠準確地區分中/高ADNPC與無(wú)/低ADNPC。按照該參考標準，監管機構批準的腦脊液檢測的敏感性/特異性（陽(yáng)性百分比一致性/陰性百分比一致性）分別為88%/93%和85%/94%。

目前，血液生物標志物（BBM）尚未獲得監管批準，但預計不久的將來(lái)會(huì )有所進(jìn)展。NIA-AA對核心1血漿檢測準確性的定義是，在預期使用人群中檢測異常淀粉樣PET的最低準確率為90%，或者與經(jīng)批準的CSF檢測診斷性能相當。準確性可以通過(guò)計算（真陽(yáng)性+真陰性）/（真陽(yáng)性+真陰性+假陽(yáng)性+假陰性）得出。此外，針對特定“預期用途人群”的準確性規范涉及到陽(yáng)性和陰性預測值，這取決于A(yíng)D的先驗概率。

5.3核心2標志物的臨床應用

核心2生物標志物不能用于檢測疾病的起始階段，因此可能無(wú)法排除AD病理；然而，由于淀粉樣變性通常伴隨新皮質(zhì)AD tau蛋白病，核心2生物標志物與Aβ病理學(xué)緊密相關(guān)。當與核心1生物標志物聯(lián)合使用時(shí)，核心2生物標志物有助于評估疾病的生物學(xué)嚴重程度，并提供有關(guān)癥狀與AD相關(guān)的可能性、有癥狀患者的潛在病程進(jìn)展，以及無(wú)癥狀人群短期進(jìn)展風(fēng)險的相關(guān)信息。

在核心1標志物結果正常的情況下，應謹慎解釋異常的核心2生物標志物結果。異常淀粉樣蛋白PET（或液體生物標志物）是新皮質(zhì)AD tau蛋白病的先決條件。A?T₂+生物標志物譜與AD診斷不一致的情況很少見(jiàn)，通常是由于臨界點(diǎn)附近的測量值波動(dòng)所致。需要注意的是生物標志物具有敏感性限制，因此A類(lèi)生物標志物正常并不意味著(zhù)大腦沒(méi)有斑塊，而是斑塊存在，但負擔未達到檢測閾值。從神經(jīng)病理學(xué)的角度來(lái)看，A?T₂+與原發(fā)性年齡相關(guān)性tau蛋白病相符，但并非AD。

6.AD生物標志物的局限性

1）缺乏經(jīng)認證的參考方法和材料（CSF Aβ42除外）。
2）生物標志物（包括PET、CSF和血液）在檢測早期/輕度阿爾茨海默病ADNPC的敏感性方面低于病理學(xué)檢查。通過(guò)PET（或液體生物標志物）進(jìn)行的疾病分期并不等同于神經(jīng)病理學(xué)分期。
3）無(wú)法確定患者除了AD之外是否還患有其他疾病，也無(wú)法精確衡量不同病理實(shí)體之間的疾病特異性負擔比例。
4）無(wú)法確定可歸因于A(yíng)D與其他神經(jīng)病理實(shí)體的認知缺陷比例，僅能通過(guò)生物標志物結果和臨床判斷估計概率。

7.對臨床醫生的啟示

1）AD生物標志物的臨床應用目前旨在評估有癥狀的個(gè)體，而不是認知未受損的個(gè)體。雖然AD可以在無(wú)癥狀個(gè)體中進(jìn)行診斷，但不推薦這樣做。
2）異常核心1生物標志物的存在足以確認有癥狀個(gè)體的AD病理，但不能排除其他因素，尤其是常見(jiàn)的共病病理。
3）AD生物標志物是進(jìn)行準確診斷和評估患者癥狀的基礎，可用于確定新近Aβ治療方案潛在患者資格。
4）核心生物標志物的發(fā)展為臨床提供了更多選擇。

參考文獻

Jack CR Jr, Andrews JS, Beach TG, et al. Revised criteria for diagnosis and staging of Alzheimer's disease: Alzheimer's Association Workgroup[J]. Alzheimers Dement, 2024,20(8):5143-5169.

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